Van Gogh

Ayer fue el 161 aniversario del nacimiento del pintor Vincent Van Gogh.
Desde Cajón Desastre le deseo un feliz cumpleaños con mi versión del famoso cuadro Noche Estrellada. No es lo mismo, pero se reconoce.

Hongos y futuros medicamentos (II)

2. Biopolímeros

A. LFL

La Lectina de Lactarius flavidulus es un dímero de 29,8 kDa. LFL suprime la proliferación de células de hepatoma HepG2 y de leucemia L1210 con una CI₅₀ de 8,90 μM y 6,81 μM, respectivamente. Inhibe la transcriptasa reversa (RT) con una CI₅₀ de 5,68 μM. Sin embargo, no presenta actividad antifúngica.

Las lectinas son proteínas o glicoproteínas que se unen a carbohidratos, tienen un origen no inmunitario y pueden aglutinar células o precipitar glicoconjugados. Son producidas por animales, plantas, hongos, bacterias y virus. En los hongos las lectinas pueden tener funciones de almacenamiento, defensa, crecimiento, letargo y reconocimiento de moléculas.

En los mamíferos, las lectinas están implicadas en la migración de los linfocitos del torrente sanguíneo a los órganos linfoides y también en la metástasis de células cancerosas. (7)

B. Glucano de Russula albonigra PS-I

Un glucano hidrosoluble (PS-I) fue aislado a partir del extracto acuoso de los cuerpos fructíferos de Russula albonigra, un hongo comestible. Los estudios revelaron la presencia de una unidad que se repite en el polisacárido:

El glucano muestra activación y proliferación de macrófagos, esplenocitos y timocitos in vitro.

PS-I estimula la producción de NO de forma dosis dependiente. La expresión de iNOS es responsable de la producción de NO, incrementando las células del control in vitro.

La proliferación de macrófagos es dosis dependiente.

Los esplenocitos son células presentes en el bazo, incluyen células T y B, células dendríticas y macrófagos que estimulan la respuesta inmunitaria en el organismo.

Los timocitos son células hematopoyéticas del timo que generan células T. Las pruebas de activación de esplenocitos y timocitos se llevaron a cabo en cultivo de células de ratón. La proliferación de esplenocitos y timocitos es un indicador de inmunoestimulación.

La dosis eficiente de estimulación de esplenocitos y timocitos es 50 microgramos/ml. (8)

C. Glucano de Russula virescens RVS3-II

(1→3)-b-D-Glucano (RVS3-II) es un compuesto lineal e insoluble en agua extraído de los cuerpos fructíferos de Russula virescens.

A partir de este glucano se obtuvieron derivados por sulfatación con trióxido de azufre y piridina. Cinco de estos derivados sulfatados mostraron actividad in vitro e in vivo contra las células tumorales de Sarcoma 180. El compuesto original no tiene ninguna actividad contra estas células. Se ha demostrado que la sulfatación mejora la actividad biológica de ciertos glucanos.

El ensayo in vitro realizado en ratones mostró que los derivados sulfatados del glucano RVS3-II  eran menos tóxicos que 5-Fu, que ataca células normales además de las cancerosas. Los polisacáridos de hongos superiores no atacan directamente a las células tumorales, sino que producen efectos anticancerosos activando diferentes respuestas inmunológicas.

El compuesto sulfatado S-RVS-II-1 mostró los mayores índices de inhibición de 11, 35, 41, y 43% a las concentraciones de 0,005; 0,05; 0,5 y 5 mg/ml, respectivamente.

Sin embargo, no existe una relación clara de dosis-efecto determinada para estos compuestos porque la actividad contra las células de Sarcoma 180 deriva del estímulo de las respuestas inmunes. (9)

D. Polisacáridos antioxidantes

Los extractos de hongos pueden evitar que los radicales libres alcancen las biomoléculas, por ejemplo el ADN o las proteínas. Lo consiguen por medio de donación de hidrogeniones o electrones.

Los extractos más ricos en polisacáridos poseen mayor capacidad antioxidante. También es importante la composición de dichos polisacáridos, qué monosacáridos contienen, tipo de enlace glicosídico y grupos activos.

Los polisacáridos son componentes de los hongos que tienen actividad antioxidante.

El sistema ABTS+ sirve para medir la actividad de captación de radicales libres. Los efectos de captación de radicales aumentan proporcionalmente con la concentración de polisacáridos. Los extractos ácidos presentan mayor actividad que los acuosos y alcalinos.

Los polisacáridos también captan radicales hidroxilo (OH·) de manera dosis dependiente. Los extractos alcalinos presentan menos actividad que los acuosos.

Los extractos de Russula vinosa, por ejemplo, poseen una gran capacidad antioxidante para ambas pruebas. (10)

3. Compuestos nitrogenados: Necatorina

El hongo Lactarius necator, considerado hasta ahora comestible en varios países, contiene uno de los compuestos mutagénicos más potentes encontrados en la naturaleza.

Este compuesto nitrogenado, necatorina, ha sido identificado como 7-hidroxicumaro[5,6-c]cinolina. La caracterización preliminar de sus propiedades ha dado como resultado unas propiedades mutagénicas comparables a las de Aflatoxina B1.

  Necatorina ha mostrado una respuesta positiva en el test de reparación de ADN con células de mamíferos, aunque no se observó ninguna respuesta positiva en el test de micronúcleos. (11)

4. Esteroles

A partir de Lactarius hatsudake se han aislado compuestos derivados de ergosterol. 

Dos de ellos, peróxido de ergosterol y 5a,8a-epi-dioxi-(24S)-ergosta-6-en-3β-ol mostraron actividad inhibitoria débil a moderada in vitro para la replicación de células C8166, huéspedes de VIH-1.

El valor de  CI₅₀, respectivamente fue de 1,26 y 0,05 mg/ml. Los valores de  CC₅₀ son de 0,63 y 0,58 mg/ml. El índice terapéutico es de 1,90 y 12,30. En general, un índice terapéutico mayor de 5,0 es considerado notable.

Se concluyó que el grupo peróxido y la saturación de la cadena lateral en estas moléculas son esenciales para la actividad anti-VIH. (12)

5. Extractos y pigmento de Lactarius indigo      

Algunos extractos de Lactarius indigo contienen sustancias con actividad citotóxica y antibacteriana.

Tanto el extracto de acetato de etilo  como el extracto metanólico muestran actividad contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica y diversas cepas de Escherichia coli. A concentración de 50 a 1000 ng/ml inhiben la proliferación de células HeLa.

El extracto acuoso posee actividad antiproliferativa contra las células MCF7 a concentración de 100 μg/ml.

El extracto de acetato de etilo y el extracto de hexano mostraron inhibición de fibroblastos en células de conejo, a 100 y 50 ng/ml, respectivamente. (13)

El color azul de Lactarius indigo se debe al pigmento (7-isopropenil-4-metilazulen-1-il)estearato de metilo. El cromóforo, señalado en el compuesto, es el azuleno. (14)

6.Conclusiones

1. De la Familia Russulaceae se han estudiado 2 géneros: Lactarius y Russula.

2. Hay una gran cantidad de compuestos aislados y estudios estructurales, pero muy pocos estudios de actividad farmacológica  y toxicológica que son los que se han recogido únicamente en esta memoria por adecuarse a los objetivos del trabajo y por la limitación de espacio.

3. Se han encontrado Sesquiterpenos, Esteroles, Biopolímeros y extractos que poseen actividad farmacológica significativa.

4. Tienen interés futuro como fármacos en el tratamiento de tumores y VIH-SIDA, antibacterianos e inmunoestimulantes.

5. Se ha encontrado un compuesto mutagénico, Necatorina, con interés para su estudio farmacológico y toxicológico.

Bibliografía

7. Wua Y., Wang H., Ng T.B. Purification and characterization of a lectin with antiproliferative activity toward cancer cells from the dried fruit bodies of Lactarius flavidulus. Carbohydrate Research, 2011, 346, 2576–2581.

8. Nandi A.K., Sen I.K., Samanta S., Maity K., Devi K.S.J., Mukherjee S., Maiti T.K., Acharya K., Islam S.S. Glucan from hot aqueous extract of an ectomycorrhizal edible mushroom, Russula albonigra (Krombh.) Fr.: structural characterization and study of immunoenhancing properties. Carbohydrate Research, 2012, 363, 43–50.

9. Sun Z., He Y., Liang Z., Zhou W., Niu T. Sulfation of (1?3)-b-D-glucan from the fruiting bodies of Russula virescens and antitumor activities of the modifiers. Carbohydrate Polymers, 2009, 77, 628–633.

10. Li X., Wang Z., Wang L., Walid E., Zhang H. In Vitro Antioxidant and Anti-Proliferation Activities of Polysaccharides from Various Extracts of Different Mushrooms. Int. J. Mol. Sci., 2012, 13, 5801-5817.

11. Suortti T., Improved analytical and preparative methods for necatorin from Lactarius necator (Fr.) Karst mushroom. Journal of Chromatography, 1984, 301, 303-307.

12. Zhang A.L., Liu L.P., Wang M., Gao J. M. Bioactive ergosterol derivatives isolated from the fungus Lactarius hatsudake. Chemistry of Natural Compounds, 2007, 43, 637-638.

13. Ochoa-Zarzosa A., Vázquez-Garciduenas M., Robinson-Fuentes V. Antibacterial and cytotoxic activity from basidiocarp extracts of the edible mushroom Lactarius indigo (Schw.) Fr. (Russulaceae). African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011, 5, 281-288.

14. Harmon A.D., Weisgraber K.H., Weiss U. Preformed azulene pigments of Lactarius indigo (Schw.) Fries (Russulaceae, Basidiomycetes). Cellular and Molecular Life Sciences (Experientia),1980, 36 (1), 54–56.

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Hongos y futuros medicamentos (I)

Los productos naturales proporcionan una gran cantidad de compuestos activos y son un claro ejemplo de diversidad molecular, con un reconocido potencial en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. (1)

Russulaceae es una Familia perteneciente a los Basidiomycetes (hongos superiores).

Destacan los géneros Russula y Lactarius.

Russula: 750 especies

Lactarius: 400 especies

El objetivo de este trabajo es investigar los componentes con actividad farmacológica extraídos de los hongos de la Familia Russulaceae.

Son muchos los estudios estructurales desde el punto de vista de la composición química realizados para especies de la familia Russulaceae. Sin embargo, muy pocos muestran la actividad biológica de los compuestos estudiados. También hacen referencia frecuentemente a “extractos”, que realmente corresponderían a mezclas de compuestos obtenidos por extracción con un disolvente desde la especie estudiada, o en otras ocasiones usan términos genéricos como “polisacáridos”.

Existen moléculas no activas como los pigmentos, y otras con actividad defensiva frente a parásitos o antiapetente frente a animales.

Se encontraron sesquiterpenos activos con esqueleto de iludano, marasmano, lactarano y estructuras nuevas (no descubiertas hasta el momento). La Familia Russulaceae también presenta esteroles derivados de ergosterol y compuestos nitrogenados derivados de cinolina. También hay biopolímeros con actividades farmacológicas descritas: Hay biopolímeros activos: lectinas, polisacáridos antioxidantes y beta-glucanos.

1.Sesquiterpenos

Los sesquiterpenos tienen una importante función biológica en la mayoría de las especies de Lactarius. Son responsables del sabor amargo del látex, y de su cambio de color cuando es expuesto al aire, y constituyen una defensa química contra bacterias, hongos, animales e insectos.  Los Basidiomycetes producen muchos sesquiterpenos derivados del esqueleto de protoiludano. Dicho esqueleto se transforma en una multitud de compuestos. Los sesquiterpenos formados por la ruta metabólica del humulano-protoiludano son característicos de este tipo de hongos.

A partir del humulano se sintetiza un importante grupo de sesquiterpenos: lactaranos, secolactaranos, marasmanos, isolactaranos, norlactaranos y cariofilanos. Los hongos del género Lactarius han demostrado ser una fuente importante de metabolitos secundarios bioactivos. (2)

A. Russujaponoles

Los Russujaponoles son sesquiterpeno iludanos obtenidos de los cuerpos fructíferos de Russula japonica.

Russujaponol A suprime la invasión de células de fibrosarcoma humano (HT1080) in vitro. (3)

Los Russujaponoles I, J y K promueven el crecimiento de las neuritas en cultivos primarios de neuronas corticales de rata, a concentración de 0,1 a 10 mM. Una neurita es cualquier expansión del soma de una neurona, sea dendrita o axón. El término se emplea normalmente en células nerviosas inmaduras, especialmente en cultivo celular. (4)

B. Isovelleral

Es un sesquiterpeno marasmano aislado principalmente de los cuerpos fructíferos de Lactarius vellereus, aunque también se encuentra en otros hongos.

Posee propiedades mutagénicas y una función importante en el mecanismo de defensa de muchos Basidiomicetos, incluidos Lactarius y Russula. Isovelleral presenta una actividad mutagénica significativa en el test de Ames para Salmonella. (5)

C. Velleratretraol

Velleratretraol, aislado de Lactarius vellereus, es un sesquiterpeno lactarano que posee una ligera actividad anti-VIH. Su esqueleto carbonado era hasta ahora desconocido, su precursor podría ser 8-epiisolactarorufina o Lactarorufina A.

Velleratretraol también posee actividad tóxica contra las células C8166, huéspedes del VIH-1. La concentración inhibitoria de C8166 es 136,5 mg/ml y muestran una débil actividad contra VIH-1 a 68 mg/ml. (2)

D. Mitissimolona

Es un sesquiterpeno con un nuevo esqueleto carbonado (previamente desconocido), aislado de Lactarius mitissimus. Inhibe moderadamente el crecimiento de células HeLa, con una CI₅₀ de 29,8 mg/ml. (6)

Bibliografía

1. Cragg G.M., Newman D.J., Snader K.M. Natural Products in drug discovery and development. J. Nat. Prod., 1997, 60, 52-60.

2. Luo D.Q., Zhao L.Y., Shi Y.L., Tang H.L., Li Y.Y., Yang L.M. Zheng Y.T., Zhu H.J., Liu J.K. Velleratretraol, an unusual highly functionalizedlactarane sesquiterpene from Lactarius vellereus. The Journal of Antibiotics, 2009, 62, 129–132.

3. Yoshikawa K., Kaneko A., Matsumoto Y., Hama H., Arihara S. Russujaponols A-F, Illudoid Sesquiterpenes from the Fruiting Body of Russula japonica. J. Nat. Prod. 2006, 69, 1267-1270.

4. Yoshikawa K., Matsumoto Y., Hama H., Tanaka M., Zhai H.F., Fukuyama Y., Arihara S., Hashimoto T. Russujaponols G—L, Illudoid Sesquiterpenes, and Their Neurite Outgrowth Promoting Activity from the Fruit Body of Russula japonica. Chem. Pharm. Bull., 2009, 57(3), 311—314.

5. Thompson S.K., Heathcock C.H. Total Synthesis of (±)-Isovelleral, a Mutagenic Sesquiterpene Dialdehyde from Lactarius vellereus. J . Org. Chem., 1990, 55, 3004-3005.
6. Luo D.Q., Liang S.J., Shi Y.L., Tang H.L. Mitissimolone, a New Sesquiterpene with a Novel Carbon Skeleton from the Basidiomycete Lactarius mitissimus. Helvetica Chimica Acta, 2009, 92, 2082-2085.

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He vuelto

(Alguien) se habrá preguntado qué pasaba con el Cajón Desastre estos últimos meses. Nadie escribía, nadie actualizaba. ¿Es que se estaba muriendo el blog? 

Nada de eso, amigos, se llamaba simplemente fin de carrera. Pero ahora he terminado. 

¡Ya soy farmacéutica! 

A partir de ahora iré poniendo más cosas por aquí. Y para los interesados en temas de botánica y química terapéutica tengo unos geniales artículos sobre setas que publicaré en breves.

Nos vemos por aquí con una buena taza de té... o de chocolate con churros.

Temblad...Cajón Desastre ha vuelto.